奥曲肽治疗消化系内分泌肿瘤进展

  2009-04-26 12:43:36  

[关键词] 奥曲肽 消化系



  奥曲肽(Octreotide)是一种长效生长抑素(Somatostatin. SS)的类似物,商品
名善得定(Sandostatin)。其分子结构为一环形肽,具有活性的四个氨基酸排列顺
序与SS相同,故可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的SS受体结
合产生生物学效应
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[关键词] 奥曲肽 消化系



  奥曲肽(Octreotide)是一种长效生长抑素(Somatostatin. SS)的类似物,商品
名善得定(Sandostatin)。其分子结构为一环形肽,具有活性的四个氨基酸排列顺
序与SS相同,故可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的SS受体结
合产生生物学效应。奥曲肽的生物学活性明显强于SS,其抑制生长激素(GH)、胰岛
素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均强于SS,特异性也较高,同时由于结构
较稳定不易为酶降解,其半减期延长至80~160min。目前奥曲肽主要应用于消化道
疾病和多种内分泌肿瘤的治疗。临床试用发现奥曲肽对胃泌素瘤、血管活性肠肽(
VIP)瘤、类癌综合征、胰岛素瘤、生长激素释放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性异位
Cushing’s综合征等多种消化道内分泌肿瘤均可控制症状,部分病人肿瘤生长亦可
受控制。笔者就其在治疗消化系内分泌肿瘤的应用进展作一综述。

1 胃泌素瘤
  胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、顽固性复发性溃疡生成,临床称为卓
—艾综合征(Zollinger-Ellison综合征)。除了手术切除和应用抑制胃酸分泌药物
外,临床应用奥曲肽治疗此病发现其对控制症状、降低血中胃泌素水平、减少胃酸
分泌效果亦较好。Ruszniewski[1]报告5例卓—艾综合征病人应用奥曲肽治疗9~
12个月,4例病人基础胃酸分泌和胃泌素水平减低。Vinik[2]报告6例病人经奥曲
肽治疗2~24个月,其中3例病人症状得到控制,5例病人胃泌素分泌减少,6例病人
胃酸分泌均减少,部分病人肿瘤生长得到控制。Mozell等[3]用奥曲肽皮下注射
(100μg每日3次)治疗9例病人,随访1~48个月,结果1个月后62%病人胃泌素水平
在正常参考值范围内,平均胃泌素抑制率达76%,1年后平均胃泌素抑制率>80%,第
2年有78%病人症状被控制。表明奥曲肽能长期抑制胃泌素水平升高,并能较好减轻
卓—艾综合征病人的症状。

2 血管活性肠肽瘤
  奥曲肽可以抑制VIP的分泌从而控制多数病人(85%)的腹泻症状。所有VIP瘤病
人起初均对奥曲肽反应良好,腹泻等症状迅即减轻,60%的病人血浆VIP水平降低,
但约15%病人几天内即出现耐药,而此时加大奥曲肽的应用剂量或同时合用类固醇
亦有较好的疗效。Fluckiger[4]报告奥曲肽治疗1例恶性VIP瘤4年病人在治疗期
间血中VIP等数种激素浓度降低,腹泻缓解,但是由于肿瘤无症状增大,在后2年又
进行了化疗。因此,对不能手术治疗者可试用奥曲肽治疗。

3 类癌综合征
  类癌肿瘤(Carcinoid tumor)是常见的神经内分泌肿瘤,易发生肝转移。奥曲
肽治疗类癌综合征效果较好,临床资料表明[5]奥曲肽治疗类癌综合征的效果为
:90%以上病人症状(如潮红与喘鸣)改善,67%病人尿5-羟吲哚乙酸、5-羟色胺酸降
低,症状复发者增加剂量仍有效、对类癌危象用奥曲肽(50~1000μg/h)持续静脉
滴注有良效。Kvols等[6]应用奥曲肽治疗25例恶性类癌综合征,22例病人治疗
后面红、腹泻症状减轻,18例病人治疗后5-羟基吲哚乙酸浓度下降过50%以上。在
另一组28例病人中加大奥曲肽的剂量(500μg,每天3次,皮下注射),大部分病人
治疗后症状改善,所有病人5-羟基吲哚乙酸水平均降低,其中,18例病人下降超5
0%,同时发现4例病人肿瘤明显缩小(>50%)。与联合化疗相比奥曲肽的治疗效果较
好,病人生存期明显延长[7]。对转移性类癌奥曲肽不但能显著改善症状,且与
α-干扰素有协同作用[8,9]。

4 胰岛素瘤
  85%以上的胰岛素瘤可手术治愈,术前使用奥曲肽(50μg/12h)可减轻症状,对
少数肿瘤不能切除者可长期使用奥曲肽。Glaser等[10]报告奥曲肽治疗良性胰岛
素瘤连续皮下注射150~300μg/d控制了低血糖的发作,胰岛素的分泌亦受到控制
。Verschoor等[11]对3例病人一次应用奥曲肽50μg,2例病人血胰岛素下降50%
以上,同时血糖浓度升高。

5 生长激素释放激素(GHRH)瘤
  奥曲肽使GHRH瘤病人症状减轻,瘤体生长受抑、垂体缩小、血浆GHRH和GH降低
。奥曲肽能直接作用于垂体减少GH分泌,故血浆中GH下降比GHRH下降更明显。Van
ce[12]报告18例病人用奥曲肽治疗的结果,88%的患者临床症状明显改善,45%~
46%的患者GHRH明显下降,GH浓度降至正常范围内。此外,奥曲肽长期应用还能使
33%的病人瘤体缩小,体大的肿瘤缩小更明显[13]。由于大多数的GHRH瘤病人确
诊时已有转移,化疗效果差,因此,奥曲肽治疗对控制这些病人的症状和延长生存
可能有帮助。

6 胰高糖素瘤
  奥曲肽对所有胰高糖素瘤病人始终有效,但有些病人需适时增加剂量(从50μ
g q12h增至500μg q8h),用药后几天内皮疹消退、体重减轻、腹痛和腹泻缓解,
但不能有效地控制糖尿病,亦不能将胰高糖素水平降至正常范围[5]。

7 胰源性异位Cushing’s综合征
  胰岛细胞瘤能产生ACTH及异位Cushing’s综合征,它可单独但也常伴随Zolli
n
ger-Ellison综合征而存在,当确诊时所有病人均已有肝转移,其肿瘤为高度侵袭
性,预后极差。Maton等[14]报告5例病人经奥曲肽治疗(50μg 2次/d~200μg
3次/d),皮肤表现、血压、糖尿病、低钾血症等症状均有改善,其中4例病人症状
完全消失,血浆ACTH、皮质醇浓度和肾自由水清除率降至正常范围,1例病人2个月
后死于肝衰竭,4例病人用奥曲肽6~9个月持续有效。但亦有报告奥曲肽对该征无
效。Lorcy等[15]报告4例病人中2例奥曲肽治疗有效,其中1例ACTH浓度在开始治
疗48h后就恢复了正常,在另1例病人中剂量增加ACTH浓度降低。

8 副作用
  奥曲肽是一种比较安全的药物,应用于临床以来未发现其有任何严重的副作用
。短期应用病人可有恶心、腹痛、大便次数增加、脂肪便等现象。长期治疗则要注
意胆结石、胃炎的发生。Zhu等[16]报告奥曲肽300~500μg/d治疗17例活动性肢
端肥大症患者3~36个月后出现胆囊沉积物,胆囊结石并发急慢性胆囊炎,随访发
现胆结石可在停用奥曲肽后消失。奥曲肽引起胆结石可能与其持续抑制胆囊收缩有
关,这一作用即使在只用5μg剂量时仍存在。此外,由于剂型关系局部注射奥曲肽
时会产生疼痛。冰敷注射部位及让药物恢复至室温可减轻注射疼痛。

9 小结
  由于奥曲肽治疗上述消化系统内分泌肿瘤的资料尚不多,尤其是缺乏与现有疗
法的比较、远期效果等资料,故目前尚不能对奥曲肽在这些内分泌瘤治疗中的地位
作出结论性评价。但可以认为,奥曲肽治疗某些不能手术和化疗,或化疗效果差,
目前无良好疗法的消化系统内分泌瘤是合适的。对手术前后控制症状无疑是有益的


参考文献

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 14 Maton PN, Kussin P. The use of the long-acting somatostatin analo
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 15 Lorcy Y, Derennes V, Delanbre C, et al. Remission of recurrent Cu
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 16 Zhu X F, Melmed S, Torres AJ, et al. Effect of small doses of som
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